weiterführende Informationen

Hier finden Sie Erfahrungsberichte von Betroffenen sowie Berichte von besuchten Kongressen und Informationsveranstaltungen.

Provenge

Es gab einige Highlights auf dem diesjährigen DGHO-Kongreß. Provenge gehörte sicherlich dazu. Die Daten aus der Zulassungstudie wurden nochmals vorgestellt. Über vier Monate zusätzliche Lebensverlängerung in Verbund mit einer Taxoterechemotherapie beim asymptomatischen metastasierten und kastrationsrefraktären Prostatakrebs mit Ausschluß von viszeralen Metastasen. Wie die Vakzine mit einem Fusionsprotein aus PAP und GMCSF diese sensationelle Wirkung aufbauen kann, ist anscheinend auch der Fachwelt im Einzelnen nicht bekannt. Die Wirkung ist mit der Zulassungstudie und der Zulassung durch die FDA bewiesen.

Der einzige Pferdefuß scheint der enorme Preis dieser Impfung zu sein. Manche Ärzte im Auditorium fingen zu lachen an, als der Referent die 93.000 Dollar nannte, die der Pharmakonzern Dendreon dafür verlangt, andere schüttelten die Köpfe, mich stieß ein neben mir sitzender Arzt mit dem Ellbogen an und meinte, so hohe Therapiekosten könne man dem Gesundheitssystem nicht zumuten. Allerdings werden seit Jahren für andere Tumorentitäten schon Medikamente verschrieben, deren monatliche Kosten sich auf 5000 Euro belaufen (Avastin, Sutent, Revlimid etc.) und die Verschreibungsdauer dieser Medikamente kann durchaus länger als ein Jahr betragen. Der Kostennachteil von Provenge verwandelt sich nach 1 1/2 jähriger Verabreichung dieser etablierten Targetmedikamente in einen Kostenvorteil für Provenge. Und im Gegensatz zu solchen Hochpreismedikamenten hat Provenge fast keine Nebenwirkungen.

Nur werden bei Provenge gleich zu Beginn der Therapie die Kosten einmalig fällig. Dies ist psychologisch für das Verschreibungsverhalten der Ärzte sicher von Nachteil. Außerdem geht leider fast die ganze monitäre Wertschöpfung an den Kliniken und Praxen vorbei.

Es müßte ein Freudenschrei durch die Ärzteschaft gehen angesichts dieses Durchbruchs in der immunologischen Krebstherapie. Das erste Mal seit Bestehen der Medizin ist es einer immunologischen Intervention gelungen, bei einem soliden Tumor ein deutliches ‘overall survival’ zu erzielen, mit minimalsten Nebenwirkungen. Sollte es nur an den Kosten scheitern und die Ärzte sich gegen die Patienten stellen? Was würde aus dem Vertrauensverhältnis Arzt-Patient werden?

Cabacitaxel

Prof. Bokemeyer hat Cabacitaxel in seinem ‘Best-of-the-Year-Vortrag’ vorgestellt. Die Lebensverlängerung betrug ca. zweieinhalb Monate. Prof. Bokemeyer zeigte sich überrascht angesichts dieser für ihn eher unerwarteten Ergebnisse bei einer wenig chemotherapiesensiblen Tumorentität, die obendrein schon vortherapiert wurde mit einer pharmazeutisch verwandten Substanz (Taxotere).

Bei einem weiteren Vortrag am Tag danach hörte man aber, daß 5 % der behandelten Männer an Neutropenie-Nebenwirkungen in der europäischen Zulassungsstudie verstorben waren. Es wurden auch Bedenken geäußert, ob die Studiendosierungen in der Praxis durchgehalten werden können. Die Neutropenie-Nebenwirkungen, die wir zum Großteil von Taxotere her kennen, betrafen über 80 % der Patienten.

Auf Cabacitaxel sprachen jene Männer besser an, die schon von der Vortherapie mit Taxotere mehr profitiert hatten. Schade. Umgekehrt wäre es für uns Betroffene viel besser gewesen, aber für Kenner der Materie auch weniger wahrscheinlich. Es gab Stimmen aus dem Auditorium, die den Verdacht erhoben, Sanofi-Aventis, die mit der Zulassung von Taxotere schon viel Erfahrung gesammelt hatten, habe durch geschickte Auswahl der Studienteilnehmer aufgrund der Ein- und Ausschlußkriterien, den positiven Studienausgang ermöglicht. Es ist kein Geheimnis unter erfahrenen Onkologen, daß Männer, die auf eine Taxotere-Ersttherapie sehr gut angeprochen haben, auch von einer Zweitthapie profitieren können. Männer, die auf Taxotere wenig ansprechen, brechen diese Chemo oftmals ab. Studienvoraussetzung für Cabacitaxel war aber eine abgeschlossene Taxoterechemotherapie …

Nichtsdestotrotz kostet jetzt Cabacitaxel ein Vielfaches von Taxotere. Wer wacht hier über das Kosten/Nutzen Verhältnis?

Denosumab

Viele Betroffene fragen sich momentan, ob sie von Zometa auf den „Rankl-Antikörper“ von Amgen umsteigen sollen, der seit Frühjahr 2010 zugelassen ist.

Die vorgestellten Denosumab-Daten ähneln denen von Zometa. Es konnte kein Unterschied im ‘Overall Survival’ gefunden werden. Die Kiefernekrosen finden sich leider unter Denosumab- behandelten genauso häufig. Allerdings scheint die Nierentoxizität deutlich geringer zu sein. Bei der monatlichen Verabreichung (120 mg/ 4Wo) zeigte sich eine etwas deutlichere Verzögerung von Knochenkomplikationen und eine bessere Schmerzreduktion als bei Zometa.

Das waren die wichtigsten Informationen zu neuen Therapeutikas beim Prostatakrebs für 2010. Im Gegensatz zu den vorausgegangen 6 (!) Jahren, wo wir keine bedeutsamen Neuzulassungen erleben durften, hat sich 2010 doch einiges getan. Auch wenn sehr bekannte Krebsmedikamente wie Avastin und Sutent 2010 beim Prostatakrebs in großen Zulassungsstudien leider durchgefallen sind und keine Lebensverlängerung erbracht haben. So bleibt am Ende des Jahres doch ein kleiner Hoffnungsschimmer.

Diagnostikmarker

Dringend bräuchten wir für den Prostatakrebs bessere Diagnostikmarker, sowohl zur Erstdiagnostik als auch für die spätere Behandlung. Bedauerlicherweise wird von den deutschen Urologie- Professoren kaum Geld in diese Forschung investiert. Wir Betroffene müssen es mit schlechterer Behandlung büßen. So ließen auch die vorgestellten Daten keine bedeutsamen Fortschritte erkennen. Das in den letzten Jahren als prognostischer Marker anvisierte Fusionsgen TMPRSS22 erfüllte die Erwartungen bislang nicht, obwohl TMPRSS22 häufig mit einem PTEN-Verlust assoziert ist, der ca. 10 – 15 % der fortgeschrittenen und aggressiv metastasierenden Prostatatumore charakterisiert.

Cancer/Testis-Antigene gelten als eindeutig tumorspezifische Strukturen und wären für immunologische Therapieansätze gut geeignet. In einem Vortrag von Mitarbeitern des Universitätsspitals Zürich ging es um ein Mitglied dieser Antigen-Familie: Mage-C2/CT10. In Erstbiopsien mit geringer Krebsbelastung findet sich dieses Antigen lediglich in 3,3 % der Karzinome, jedoch in 21,7 % der kastrationsrefraktären Tumore. Am Kantonsspital in St. Gallen und an der ETH Zürich wird in einer Studie versucht, anhand von 11 neuen Biomarkern ein Nomogramm für die Prognostik und Behandlung des kastrationsrefraktären (!) Prostatakrebses zu erstellen.

Um die Forschung und Behandlung des Prostatakrebses voran zu bringen, bräuchten wir andere Strukturen, Universitätsurologien müßten sich zu Forschungsnetzwerken mit gemeinsamen Projekten und gemeinsamer finanzieller Ausstattung zusammenfinden. Ich habe jedoch den Eindruck, daß zu viele Urologieprofessoren die Notwendigkeit von Forschung, von besserer molekularer Diagnostik und Behandlung trotz vieler Sonntagsreden nicht umsetzen wollen. Stattdessen verschanzt man sich hinter der Prostatektomie als Ersttherapie und genießt die Souveränität und Unabhängigkeit der eigenen Hochburg. Staatliche oder universitäre Forschungen kommen zu kurz und so braucht man sich nicht zu wundern, wenn die einzigen Fortschritte in der Therapie des fortgeschrittenen Prostataskarzinoms von den Pharmakonzernen erzielt werden, die dann entsprechende Medikamentenpreise festlegen (Capacitaxel, Provenge, Arbiraterone etc.). Für den neuroendokrinen Prostatakrebs wurde von urologischer Seite in den letzten 50 Jahren in Deutschland nichts an Diagnostik, Behandlung und Forschung entwickelt. Immerhin erleiden ca. 20% der fortgeschrittenen kastrationsrefraktären Männer diese Form des Prostatakrebses. Wir bräuchten dringendst diagnostische Marker als Frühindikatoren, um möglichst rechtzeitig diese Tumorausprägung erkennen zu können, denn die Überlebenszeiten bei einer Vollausprägung dieser Erkrankung sind kurz. Welche Therapien beschleunigen die Entwicklung eines neuroendokrinen Prostatakrebses? Führt eine vollständige und dauerhafte Hormonblockade eher zu dieser Tumorausprägung als eine intermittierende? Erhöht eine Strahlenbehandlung oder gar – bei hohem Gleason und großer lokaler Tumorlast – eine Prostatektomie die Entwicklung dieses Tumors? Wir wissen nichts im Jahre 2010!

Melanom und Brustkrebs

Besondere Highlights auf den onkologischen Kongreßen der letzten zwei Jahre stellen die Parp-1 und B-Raf Inhibitoren dar mit ihren beeindruckenden Ansprechraten in Phase-II Studien. Ebenso erzielen sie bei entsprechend vorliegender Mutation eine erstaunliche Ansprechdauer bei austherapiertem Brustkrebs bzw. Melanom. Ganz klar scheint hier die Richtung vorgezeichnet zu sein, wohin sich die Tumortherapie der nächsten Jahre bewegen wird: die Rezeptorbestimmung oder die individualisierte Medizin wird immer wichtiger werden, weil so auch bei den soliden Tumoren endlich die Fortschritte erzielt werden können, die wir bisher so schmerzlich vermißt haben. In einer Phase I/II führte der orale B-Raf-Inhibitor PLX 4032 beim B-Raf mutierten Melanom zu einer 81 % Ansprechrate und ca. 50 % der Studienteilnehmer erreichten ein länger dauerndes ‘stable disease’.

Beim mehrfach vorbehandelten metastasierten und triple negativen Brustkrebs erreichte in einer Phase I/II der Parp-1 Inhibitor Iniparib beim Vorliegen einer BRAC-Mutation ein viermonatiges Ansprechen.

Der triple-negative Brustkrebs ist oft assoziert mit einer BRAC-Mutation, mit deren Hilfe Doppelstrangbrüche repariert werden, Parp-Mutationen dagegen verbinden Einzelstrangbrüche. Eine PTEN-Deletion könnte wahrscheinlich auch eine Indikation für Parp Inhibitoren sein. Und weil wir inzwischen wissen, daß auch fortgeschrittenene aggressive Prostatatumore einen PTEN Verlust beinhalten können (bei Expansion von Prostatakrebstamm- und Zunahme von Bcl-2 positiven Zellen), wäre eine kleine Phase I Studie mit vorausgegangener BRAC-Mutationsdiagnostik durchaus interessant. Welcher Uni-Urologieprofessor nimmt sich dieser Forschungsaufgabe an?

Ein weiteres Highlight beim Brustkrebs gab es in den letzten 12 Monaten zu einem Antikörperkonjugat. Mit dem von ImmunoGen entwickelten T-DM 1 gab es beim metastasierten und Her2 postitiven Brustkrebs sehr gute Ansprechraten bei einem deutlich besseren Nebenwirkungsprofil. Bei T-DM1 wurde ein Her2 Antikörper mit dem Chemotherapeutikum DM-1 verbunden. Antikörperkonjugate scheinen eine größere Zukunft zu haben. Bei mehreren US-Firmen laufen zu unterschiedlichen Indikationen Studien, die ein verbessertes Wirkprofil versprechen.

Zum Schluß noch ein hoffnungsvoller Ausblick. Auf dem 22. EORTC-NCI-AACR Symposium im November 2010 wurden Phase I/II Daten vorgestellt zu dem neuen Kinaseinhibitor XL184, entwickelt vom amerikanischen Biotechunternehmen Exelixis, die alles in den Schatten stellen, was an Ergebnissen zum knochenmetastasierten Prostatakrebs bisher veröffentlicht wurde. Von 20 Studienteilnehmern, deren Knochenmetastasen man in der Bildgebung erfassen konnte, hatten 19 Teilnehmer (95%) eine Größenabnahme nach Einnahme von XL184. Selbst nach drei Monaten hatten 71 % der Männer noch kein Wachstum ihrer Knochenmetastasen. Allerdings könnte diese hohe Stabilisierungsrate – wegen der strengeren Studienbedingungen – bei einer Phase-III-Studie deutlich sinken. Überaschenderweise war XL184 bei Knochenmetastasen wirksamer als bei Lymphknotenmetastasen.

Wahrscheinlich wird auch dieses Medikament Knochenmetastasen über einen längeren Zeitraum alleine nicht am Wachstum hindern können. Und ob dieses Medikament nach Abschluß einer Zulassungsstudie in einigen Jahren tatsächlich zu einer deutlichen Lebensverlängerung führt, ist auch noch nicht bewiesen. Aber verglichen mit der relativ schwachen Wirkung von Taxotere oder der etwas besseren Wirkung von Arbiraterone auf Knochenmetastasen scheinen diese Daten sehr ermutigend zu sein. XL184 hemmt hauptsächlich den VEGFR2 und den HGF/Met-Signalweg, der große Bedeutung bei der Knochenmetastasierung besitzt – nicht nur beim Prostatakrebs. Welche deutsche Uniklinik holt sich als erste eine Phase-III-Studie zu XL184?

Sepp Blaim SHG für fortgeschrittenen Prostatakrebs München

Folie 1- 9.

 

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Liebe Patienten und Kollegen! Ich freue mich hier zu sein um mit Ihnen meine Erfahrungen von 26 Jahren auf dem Gebiet Prostatakrebs mit Ihnen zu teilen. In dieser Zeit war ich sicher in die Therapie von vielen tausend Patienten eingebunden.Es ist das Ergebnis kollegialer Zusammenarbeit wenn wir diese Erkrankung langsam besser verstehen.Dieser Prozess macht es möglich unseren Kameraden besser zu helfen.

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Die Themen die Sie besonders interessieren sind oben angezeigt. Schlüsselarbeiten finden Sie über die URL Zuordnung. Da die Vortragszeit begrenzt ist möchte ich nur auf 2 oder 3 der oben genannten Themen genauer eingehen. Alle Unterthemen hängen miteinander zusammen – als Ausdruck der integrativen Eigenschaften von Biologie – ein bevorzugtes Thema für alle die versuchen lebende Systeme zu verstehen.

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Ärzte und Patienten verlieren oft den Blick für die Ziele der Patientenbetreuung. Das Wohlergehen des Patienten sollte im Mittelpunkt stehen. Zu oft werden im Rahmen von Patientenveranstaltungen medizinische Details vermittelt aber Konzepte ignoriert. Lebensqualität, Gesamtüberleben, krankheitsspezifisches Überleben sind wichtige Messparameter für jeden von uns – bei jeder Krankheit.Beim Prostatakrebs sind die treibenden Kräfte hinter diesen Behandlungsergebnissen : die Natur des Prostatakarzinoms, die Ausdehenung oder das Stadium und das Tumorvolumen. Einige beteiligte Einflußfaktoren für diese treibenden Kräfte sind in dem Dia oben zusammengestellt.

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Die Medizin ist viel einfacher zu verstehen wenn wir auf alle Tests schauen: die Krankengeschichte, die körperliche Untersuchung, Laborergebnisse, Radiologie – als biologische Zeichen die in unserer Situation von Bedeutung sind – unser Status. Ohne diese so vollständig wie möglich zusammengestellten Informationen können wir keine intelligente Behandlungsstrategie – basierend auf dem individuellen Status – entwerfen. Der Status bestimmt die Strategie. Das ist für mich das wichtigste Konzept in der Biologie. Wenn Sie das beherzigen und bei Ihrer Auseinandersetzung mit Prostatakrebs oder einer anderen Erkrankung nicht vergessen werden Sie die Wahrscheinlichkeit für einen Behandlungserfolg deutlich erhöhen.

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Wenn wir ein Problem haben fragen wir uns: „Was sind seine Ursachen, wo liegen die Lösungen auf Basis der aktuellen Gegebenheiten?“ Bei dem Einmarsch in den Irak hätten wir in der Tat mehr Informationen über die Anwesenheit von Massenvernichtungswaffen haben und bewerten sollen… Was wir Ärzte im Rahmen unserer Forschungsarbeit üblicherweise tun, ist eine Art Durchschnittsbildung von Unterschieden: unsere Einzigartigkeit wird zum Median, Methoden und Analysen unterworfen. Wir vergessen, dass wir einzigartige biologische Wesen sind. Die Bedeutung des Status wird bei allen wichtigen klinischen Entscheidungen deutlich (siehe oben). Hier wird die Basis oder die Quelle des Status deutlich, wie vorher schon gezeigt. Weil wir in der Tat einzigartige biologische Systeme sind sollten wir verstehen, dass viele Details die sozusagen die Quelle für unseren Status bilden, eindeutig die Bewertung und das Management der Prostatakrebserkrankung diktieren. Daraus lässt sich ableiten wie groß die Sorge darüber sein muss, ob der Prostatakrebs wirklich lebensbedrohlich sein könnte.

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Dieses Dia und das nächste zeigen Elemente des Status in zwei Beispielen von klinischen Scheidewegen beim Prostatakrebs: Prävention und Diagnose. Ich bin davon überzeugt, dass man hier wesentlich mehr Zweige in diese beiden Folien einfügen könnte. Das Konzept das ich ihnen näher bringen möchte ist, dass wir sozusagen die Elemente der Prävention als Elemente des Status begreifen sollten. Es werden Befunde für den Patienten und Arzt ermittelt die darauf hindeuten, dass eine genaue Aufarbeitung aus Teilbereichen der Gesundheit erforderlich wird. Ich würde z.B. bei einem Mann mit einem Prostatakrebs in der Familienanamnese und einer Exposition gegenüber agent orange oder Kadmium – oder einem Mann der außergewöhnlich hoher UV-Strahlenbelastung ausgesetzt war, z.B. in großen Höhen als Pilot, Flugbegleiter, Bergsteiger usw. ein sehr viel strengeres Vorsorgeprogramm (und eine möglichst frühe Diagnose) empfehlen.

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Beim dem klinischen Scheideweg Diagnose überlege ich, welche Elemente der Evidenz mich dazu bringen würden, die Diagnose Prostatakrebs zu erhalten oder auszuschließen. Ich sehe mich selbst als eine Art medizinischer Detektiv (MD). Jedes Bit Information bedeutet mehr Information über den Status des Patienten. Mit diesen Befunden zusammen mit der Krankengeschichte und der körperlichen Untersuchung sollten den MD dazu bewegen mehr oder weniger Zusatzuntersuchungen anzufordern.

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Steht die Diagnose Prostatakrebs fest, wird das obige Flussdiagramm zum großartigen Werkzeug um das Behandlungsergebnis des Patienten zu optimieren. Dies ist eine Behauptung, die sich nach meiner Erfahrung mit 1000enden Prostatakrebspatienten als richtig erwiesen hat. Je mehr wir über Prostatakrebs lernen, umso mehr können diesem Schema weitere Punkte hinzugefügt werden. Wahrscheinlich werden auch einige Begriffe wegfallen oder durch andere ersetzt um die Strategie des Erfolgs weiter zu verfolgen. Z.B. werden Genexpressionssignaturen (GES) mehr und mehr Verwendung finden um Prostatakrebs und Prostatakrebs-Subtypen und damit seine Natur bezüglich seines biologischen Verhaltens zu identifizieren. In dem obigen Schema hat Combidex (Sinerem) Prostascint ersetzt und die Laborwerte TGF-Beta1 und IL6SR sind problematisch, weil nur wenige Labors diese Tests anbieten. LUTS bedeutet Symptome des unteren Harntrakts. Diese werden in dem AUA Symptom Score quantifiziert (siehe Ratgeber Prostatakrebs Appendix F).

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Diese Folie erscheint auf den ersten Blick kompliziert – lesen Sie „Ast für Ast“. Die Selbstbestimmung des Patienten bedeutet, dass der Patient selbst eine kritische Größe bei seiner eigenen Gesundheit ist. Offensichtlich bekommt das „quietschende Rad das Fett“. Das Ordnen der biologischen Daten mit allen Verästelungen bedeutet das Erstellen einer übersichtlichen Straßenkarte zur genauen Dokumentation des medizinischen Verlaufs. Dem kommt eine Schlüsselbedeutung in einer Strategie des Erfolgs zu, weil es sozusagen der Motor ist, der die Elemente des Status miteinander verbindet. Einige Beispiele von Teilen der medizinischen Dokumentation, die ich für ein erfolgreiches Management unerlässlich halte, sind das Strum Medical Formblatt (SMF), das Formblatt zur proaktiven integrativen Versorgung; Flussdiagramme, Formulare zur objektiven Dokumentation von Ergebnissen der Prostatabiopsie, radikalen Prostatektomie, Knochenszintigramm, endorektalen Kernspinuntersuchung mit Spektroskopie. Beispiele hierfür können Sie im Appendix F des „Ratgeber Prostatakrebs“ finden. Die Validierung des Gleason-Score durch einen auf Prostatakrebs spezialisierten Pathologen, die Bedeutung eines genaues Assay z.B. für die Messung von Testosteron und PSA, die Notwendigkeit die Labordaten grafisch als Kurven oder Trends darzustellen, werden gegenwärtig in einer Strategie des Erfolgs missachtet. Punkt 4 sollte meiner Meinung nach für die Bewertung aller Patienten mit irgendeiner schwerwiegenden Erkrankung per Gesetz verordnet werden. Die Anwendung von Nomogrammen und neuronalen Netzwerken bedeutet nichts anderes, als dass wir aus der Geschichte lernen, uns weiterentwickeln, um zu vermeiden immer wieder die gleichen Fehler zu machen. Diese Nomogramme oder artefizielle neuronalen Netzwerke können downgeloadet werden, z.B. auf www.PCRI.org. oder www.Prostatecalculator.org. und www.capcalculator.org. Die Ergebnisse des verfeinerten Stagings entwickeln sich aus den Ergebnissen dieser Nomogramme und neuronalen Netzwerke. Sie ermöglichen es eine genauere Strategie zu formulieren. Die individuelle Situation des Patienten und die Möglichkeit einen Experten zu konsultieren sind weitere Faktoren mit denen sich der Patient und seine Familie auseinandersetzen müssen.

von Josef Blaim
erstellt am 14. 11. 2008

Die Fortschritte in der Behandlung der großen soliden Tumore fallen momentan eher klein aus. Es ist nichts mehr vorhanden von der Euphorie zu Anfang des Jahrzehnts nach der Imatinibzulassung.

Klar: beim Darmkrebs gab’s vor ein paar Jahren mit der Einführung der Antikörper eine kleine Zeitenwende, beim Brustkrebs gab’s und gibt’s interessante neue Substanzen, aber der große Durchbruch bei den soliden Tumoren, auf den wir Betroffene so sehnlichst warten, zeichnet sich noch nicht konkret am Horizont ab. Am hormonrefrakären Prostatakarzinom läuft, mangels universitärer Grundlagenforschung der letzten zwanzig Jahre, der Fortschritt sowieso munter vorbei. Trotzdem können auch wir hoffen, daß aus den zahlreichen Studien, die die Pharmafirmen beim hormonrefraktärem PCa seit wenigen Jahren auflegen, für uns was raus springt.

Zuerst ein allgemeiner Eindruck vom Kongreß:

2008 stand bei den Onkologen ganz im Zeichen der Mutation des Kras-Gens bzw. des Wildtyps in der EGFR-Signalkette. Zahlreiche Studien belegen eine deutlich verbesserte Ansprechrate von Cetuximab für den Kras-Wildtyp bei unterschiedlichen Krebsarten (PCa ist meines Wissens nicht dabei). Beim Vorliegen der Mutation kann man sich den Antikörper schenken, erspart den Patienten die Nebenwirkungen und dem Gesundheitswesen Geld. Ein kleiner Schritt in die individualiserte Medizin. Trotzdem stehen wir auch hier erst am Anfang. Viele andere Tests auf Rezeptoren etc. sind momentan noch viel zu unzuverlässig, als daß man die Therapie danach planen könnte. Durch die Testung auf den Kras-Wildtyp scheinen sich die Marktchancen von Cetuximab deutlich erhöht zu haben. Im Herbst hat Eli Lilly Imclone übernommen. Man erhofft sich durch die Testung eine enorme Indikationserweiterung. Wo bislang eine Zulassung aussichtslos gewesen wäre, könnte eine Testung auf den Wildtyp die Wirksamkeit bei anderen Krebsarten deutlich erhöhen. Warten wirs mal ab.

Um die Tumorimmunologie ist es in den letzten Jahren leiser geworden. Zu Anfang des Jahrzehnt gab’s einen regelrechten Hype um die dendritische Zellimpfung: man schüttete voller Euphorie wahllos alle möglichen Tumorbestandteile zueinander, in der Hoffnung daß es die dendritischen Zellen schon machen würden. Kleinere Erfolge waren zwar vorhanden, blieben aber dennoch bescheiden. Mittlerweile hat man den Eindruck, daß in den letzten Jahren – wie bei der Gentherapie auch – wieder verstärkt in die Grundlagenforschung investiert wurde: Die Targets sind mittlerweile besser eruiert, man lernt immer mehr über den Gebrauch von Adjuvantien, über die Funktionalität des Targets in der Tumorprogression etc. Daraus sind einige interessante Phase-I-Studien entstanden. Der Weg bis zu einer hochwirksamen Tumorimmunologie dürfte angesichts der immensen Verästelungen zahlreicher Regelkreisläufe dieses Systems noch weit sein, erscheint aber als einer der spannendsten in der gesamten Onkologie. Leider fand ich in Wien keine immunologische Studie zum PCa, die die neuesten Erkenntnisse schon berücksichtigt hätte.

Nun einige konkrete Informationen zu neuen Medikamenten und Studien:

Zusammenfassung der Vor- und Nachteile einer Hormonblockade mit Abarelix/Plenaxis beim PCa:

Seit Februar 2008 ist ein neuer Wirkstoff für die Hormonblockade des Prostatakrebses zugelassen. Es ist der LHRH-Antagonist Abarelix/Plenaxis.

Wo liegen die Vorteile der Antagonisten?

a) zu Beginn einer Hormonblockade gibt es keinen Testosteronanstieg (Flare-up-Phase) wie bei den LHRH-Analoga. Etwas über 70% der behandelten Männer erreichten unter Plenaxis nach einer Woche das Kastrationsniveau. Dagegen hatten über 80% der Männer, die mit einem Analogon behandelt wurden, zunächst einen PSA-Anstieg. Auch bei jenen Männern, die zusätzlich zu einem LHRH-Analoga noch ein Antiandrogen eingenommen hatten, stieg das Testosteron um durchschnittlich 46% an. Die Flare-up-Phase dauerte im Schnitt zwischen 10 und 20 Tagen.

b) durch die direkte Dosis-Wirkungs-Beziehung ist die Therapie besser steuerbar und reversibel. Besonders bei einer intermittierender Hormonblockade könnte das Vorteile haben.

c) bei einem kleinen Teil der mit LHRH-Agonisten vorbehandelten Männer, die ein PSA-Rezidiv zeigten, sieht man unter Plenaxis ein erneutes Ansprechen.

d) Männer mit Knochenmetastasen, besonders bei Einengungen des Wirbelkanals, profitieren besonders vom Ausbleiben der Flare-up-Phase und dem schnellen Abfall des Testosterons.

Wo liegen die Nachteile der Antagonisten?

a) Es können vereinzelt bedrohliche allergische Reaktionen auftreten. Es wird deshalb empfohlen, den Patienten 30 Minuten lang nach der Verabreichung des Medikamentes zu beobachten. Vermutlich sind die allergischen Reaktionen auf die Histamin freisetzende Wirkung der Antagonisten zurück zu führen.

b) der Wirkstoff muß intramuskulär verabreicht werden

c) auch bei den Antagonisten gibt es vereinzelt Therapieversager, so daß der Testosteronspiegel regelmäßig geprüft werden muß.

d) momentan gibt es nur ein Monatsdepot.

Neues Antiandrogen „MDV3100“ mit frühen Phase-I-Ergebnissen:

Der in amerikanischen Internetforen wegen seines FDA-Briefes zu Provenge vielgescholtene Howard Scher veröffentlichte Daten zu einem neuen Antiandrogen, das momentan Gegenstand einer Phase-I-Studie ist: MDV3100. Der neue Wirkstoff ist im Gegensatz zu Casodex ein reiner Androgenrezeptorantagonist und sollte bei Überexpression des Androgenrezeptors keine agonistische Wirkung entfalten. Ein Antiandrogenentzugssyndrom, wie wir ihn von Casodex her kennen, dürfte sich hier nicht einstellen. MDV3100 hemmt die nukleäre Translokation des Androgenrezeptors. Präklinische Daten unterlegen die Wirksamkeit bei casodexrefraktären Tumorzellen. Die PSA-Ansprechdaten waren in den ersten frühklinischen Daten erfreulich: vor Chemotherapie sprachen 55 %, nach einer Chemotherapie immer noch 42% an. Wegen der frühen Phase-I Studie gab es zum progessionsfreien Überleben noch keine Zahlen. Offensichtlich wurde MDV3100 auch in höheren Dosierungen gut vertragen. Jeder 7. Patient entwickelte eine minder schwere Form von Fatigue. Zum jetzigen Zeitpunkt sollte man sich mit übergroßen Hoffnungen noch zurückhalten. Es liegen lediglich PSA-Ansprechdaten vor. Die sind zwar gut und machen auf mehr Daten neugierig. Anscheinend ist die Hormontherapie mit neuen Substanzen noch lange nicht ausgereizt. Es erinnert ein wenig an den Brustkrebs, wo nach und nach durch neue Substanzen die Hormontherapie verbessert werden konnte. Welche Unikliniken in Deutschland holen sich demnächst eine MDV3100-Phase-II??

Abiraterone-Ergebnisse aus der Phase-II:

Über Abiraterone wurde schon viel geschrieben. Die meisten Daten aus der abgeschlossenen Phase-II sind seit Frühjahr 2008 bekannt. Trotzdem noch einmal, weil es so erfreulich ist: Abiraterone ist ein neuer CYP17 Inhibitor, er hemmt die androgene Steroidsynthese und zugleich die ligandengesteuerte Androgenrezeptorstimulation. Die PSA-Ansprechraten in einer Phase-II-Studie sind erstaunlich hoch. Bei hormrefraktären und chemotherapienaiven Patienten lag die Ansprechrate bei 70 Prozent, selbst die messbaren Metastasenvolumenabnahmen lagen noch bei 50 Prozent. Bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten lag die PSA-Ansprechrate immer noch bei erstaunlichen 47 Prozent. Einziger Wermutstropfen: das progessionsfreie Überleben fand sich enttäuschender Weise etwa in der Größenordnung von Ketokonazol wieder. Gab man zusätzlich niedrig dosiertes Kortison hinzu, ließ sich das progessionsfreie Überleben von 236 auf 280 Tagen verlängern. Allerdings wurde Abiraterone sehr gut vertragen und wir wissen alle, daß Ketokonazol starke Nebenwirkungen zeitigen kann.

Die Phase-III hat begonnen und wird in etwa 2 – 3 Jahren die Daten zum so wichtigen „overall survival“ liefern. Wir können gespannt sein. Und im Gegensatz zu Satraplatin, wo die anfänglichen Daten schon nicht so gut waren, lohnt sich hier das „Daumendrücken“.

Möglicher Stellenwert von Signaltransduktionsinhibitoren:

Welche Biomarker könnten hierüber Auskunft geben beim HRPCA?

Nach Versagen einer Taxotere-Therapie haben wir beim fortgeschrittenen hormonrefraktärem Prostatakarzinom keinen existierenden Second-Line-Standard. Kaum zu glauben bei diesem weitverbreiteten Krebs, daß wir uns da im dunkelsten Mittelalter wieder finden! Als Folge davon sterben unsere hormrefraktären Kollegen – unzureichend behandelt – viel zu früh. Signaltransduktionsinhibitoren könnten die therapeutische Option verbessern. Eine Studie untersuchte anhand von Biomarkern die mögliche zukünftige Bedeutung dieser neuen Medikamentenklasse. Es wurde das Tumorgewebe von 26 Prostatakrebspatienten auf die Expression von c-kit, PDGFR, EGFR, VEGF und Her-2/neu hin untersucht. Eine Expression in in mehr als 10% der Krebszellen wurde dabei als signifikant angesehen. Entsprechend dem immunohistochemischen Expressionsmuster wurde dann eine Kombination mit Docetaxel und einem durch die Voruntersuchung für geeignet befundenen Signaltransduktionsinhibitor untersucht.

Bei 77 Prozent der Prostatakarzinompatienten waren entsprechende Biomarker erhöht:

Drei Viertel der Patienten (20/26) hatten mindestens einen Marker vorliegen. In 52% der Fälle war eine positive Expression von PDGFR, in 50% der Fälle EGFR und in 8,2% der Fälle Her-2/neu vorhanden. Eine positive c-KIT Expression lag bei keinem Patienten vor. Eine geeignete Kombinationstherapie ließ sich bei 8 der 26 Patienten finden. Es zeigte sich bei vier der acht behandelten Männer eine PSA-Reduktion von mehr als 50% und bei drei der acht Behandelten eine PSA-Minderung von zwischen 10% – 50%. Nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 24,1 Monaten lag das mittlere Überleben bei 15,1 Monaten . Schlußfolgerung: Bei 77% der Patienten wird ein molekularer Marker exprimiert, der für die Therapie genutzt werden kann. Wird eine Kombinationstherapie mit Docetaxel und einem passenden Signaltransduktionsinhibitor eingeleitet, finden sich gute Ergebnisse bzgl. PSA-Ansprechen und Überleben. Welche Uniklinik stürzt sich jetzt mit Energie auf diesen interessanten Therapieansatz und evaluiert ihn weiter?

Phase-II-Studie mit Thalidomid/Bevacizumab und Taxotere:

Die Kombination aus Thalidomid, Bevacizumab und Taxotere vereint die antiangiogenetischen Wirkungen dieser drei Substanzen. Viele bezweifeln ja immer noch die Wirkung der Angiogenesehemmung beim Prostatakarzinom. Das ist die alte Denkschule der letzten 30 Jahre, in der das Prostatakarzinom als chemotherapieinsensitiv und medikamentös als fast nicht zu beeinflussen galt. Lediglich die Hormondreprivation war die Standardbehandlung beim lokal nicht mehr beherrschbaren Prostatakrebs. In dieser Phase-II Studie hatten mehr als zwei Drittel ein PSA-Ansprechen und immer noch mehr als die Hälfte der Studienteilnehmer ein Ansprechen der messbaren Läsionen. Die Daten decken sich in etwa mit den Ergebnissen von Abiraterone, auch wenn die Fallzahlen hier noch kleiner waren. Die Nebenwirkungen waren jedoch sehr stark. 17 Prozent der so behandelten Patienten erlitten eine Kiefernekrose. Leider geht aus den Daten nicht eindeutig hervor, wieviele der Patienten wie häufig zusätzlich noch Zometa erhielten!!! Drei Prozent der Behandelten erlitten gastrointestinale Perforationen.

Immerhin zeigt diese Studie was machbar wäre. Hier bräuchte es junge mutige Urologen oder Onkologen an den Universitätskliniken, die diesen Weg weiter voranschreiten.

Zwischenauswertung der größeren Impact-Provenge Phase-III Studie:

Viele hatten in den USA und sicher auch bei uns gehofft, daß Provenge nach Auswertung der Interimsdaten im Herbst 2008 zugelassen werden könnte. Die FDA hatte dies im Mai 2007 – nach dem ersten mißglückten Zulassungsversuch – in Aussicht gestellt, falls die Daten gut sein würden. Am 6. 10. 2008 wurde die Zwischenauswertung veröffentlicht: die Daten waren nicht schlecht aber auch nicht so gut, daß Provenge vorzeitig auf den Markt gekommen wäre. Provenge plus Taxotere zeigte verglichen mit dem Mono-Taxotere-Arm einen 20% igen Überlebensvorteil oder anders ausgedrückt: bei den Studienteilnehmern, die Provenge erhielten, lebten noch 20 % Männer mehr als im Vergleichsarm. Für uns Laien hört sich das gut an. Trotzdem reichte es nicht für einen ausreichenden statistischen Wirkungsnachweis. Die FDA will das Ende der Studie im Herbst 2009 abwarten, um die Daten aller 512 Studienteilnehmer auswerten zu können. Damit ist die Chance für einen genügende statische Signifikanz erheblich größer. Die Zulassung von Provenge wäre eine enorme Sensation. Weniger für uns Betroffene vielleicht, denn einen endgültigen Durchbruch stellt diese Immuntherapie nicht dar. Es wäre jedoch das erste Mal in der Onkologie, daß bei einem fortgeschrittenen (teilweise metastasierten) soliden Tumor eine Immuntherapie ihre Wirksamkeit durch eine große Studie unter Beweis gestellt hätte. Viele Urologen aber auch Onkologen bestreiten generell die Wirksamkeit von Immuntherapien bei fortgeschrittener Krebserkrankung. Besonders die Urologen stufen den Prostatakrebs als wenig immunogen ein. Ein amtierender Münchner Urologieprofessor strich vor ein paar Jahren nach seiner Ordinierung eine Phase-I-Prostatakrebsimpfung. Jetzt forscht er über den vorzeitigen Samenerguß. Die Zulassung von Provenge würde weltweit die Krebsimmuntherapieforschung in Schwung bringen. Sind es bislang die fleißig an der Grundlagenforschung arbeitenden kleinen immunologischen Universitätsinstitute, die das Wissen in bewunderswerter Weise vermehren und die allmählich ihre ersten Erkenntnisse in kleine Studien einbringen, so würden nach einer Provengezulassung die großen Pharmafirmen mit viel Geld auf den Zug aufspringen.

Drücken wir Provenge fest die Daumen!!